III. Medizinische Klinik (Hämatologie und Onkologie)



Chronische myeloproliferative Erkrankungen

Chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPE) sind gekennzeichnet durch eine Entartung und Vermehrung der Blutzellen im Knochenmark. Im Gegensatz zu den akuten Leukämien mit Auftreten vorwiegend unreifer Leukämiezellen sind hier vor allem reife Zellelemente der Granulopoese (weiße Blutkörperchen), Erythropoese (rote Blutkörperchen) und Thrombopoese (Blutplättchen) betroffen. Zu dieser Gruppe zählen klassischerweise die Chronische myeloische Leukämie (CML), Polycythaemia vera (PV), idiopathische Myelofibrose (IMF) sowie die essentielle Thrombozythämie (ET). Im weiteren Sinne zählen zu dieser Krankheitsgruppe auch die systemische Mastozytose (SME) und die chronische eosinophile Leukämie (CEL).

Die entscheidenden Fortschritte in der Therapie dieser Erkrankungen waren nur möglich durch das Verständnis der Entstehung dieser Erkrankungen auf molekularer Ebene. So konnten in den letzten zwei Jahrzehnten für jede der o.g. Erkrankungen charakteristische Genveränderungen identifiziert werden.

Diese Genveränderungen (Mutationen) verursachen eine dauerhafte Aktivierung bestimmter Eiweiße, die normalerweise einen nur kurzzeitigen Wachstumsreiz vermitteln. Das am besten untersuchte Beispiel ist das sog. Bcr-Abl Protein, eine so genannte Kinase, die als Konsequenz einer spezifischen Genumlagerung (Philadelphia-Translokation) in 95% der Fälle die auslösende Ursache für die CML darstellt. Auch bei den anderen myeloproliferativen Erkrankungen finden sich bei einem Großteil der Fälle charakteristische Genveränderungen, die zu einer dauerhaft gesteigerten Signalübermittlung in der Zelle führen. Beispiele sind Mutationen im so genannten Jak2 Gen, die bei 95% der Fälle von PV und bei 50 bis 60% der Fälle von ET und IMF gefunden werden oder der FIP1L1-PDGFRalpha Translokation, die ähnlich zu Bcr-Abl bei der CML zu einer dauerhaften Aktivierung der PDGFR Kinase führt. Gemeinsam ist all diesen Befunden eine dauerhafte Aktivierung zellulärer Signalprozesse, die der Zelle einen permanenten Wachstumsreiz „vorgaukeln“. Auf Grund dieser Erkenntnisse integriert die aktuelle Klassifikation der myeloproliferativen Erkrankungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) molekulare Befunde in die Diagnosekriterien dieser Erkrankungen.

Die Identifikation dieser molekularen Prozesse ermöglichte die Entwicklung von Medikamenten, die spezifisch die jeweils Krankheits-auslösenden Eiweiße (Kinasen) hemmen können. Solche Medikamente sind zugelassen zur Therapie der CML (Glivec, Tasigna, Dasatinib), stehen jedoch auch zur Verfügung beispielsweise zur Therapie der FIP1L1-PDGFRalpha-positiven CEL oder innerhalb klinischer Studien der Jak2-mutierten myeloproliferativen Syndrome. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, dass bei Vorliegen einer PV oder ET etablierte Therapieverfahren wie Aderlass oder eine milde Chemotherapie in Tablettenform unverändert die Standardtherapie der Wahl darstellen. Daneben kommt in ausgewählten Fällen die allogene Stammzelltransplantation zum Einsatz.

CML

Mit den heute zur Verfügung stehenden Medikamenten lässt sich die dauerhaft aktivierte Kinase Bcr-Abl spezifisch hemmen. So führt eine Dauertherapie mit dem Abl Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Glivec) bei den meisten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in chronischer Phase (CP) zu einer ausgezeichneten und lang anhaltenden Rückbildung der Erkrankung mit einer geringen Rate an Nebenwirkungen und repräsentiert daher derzeit den Standard in der Initialbehandlung der CML-CP. Das Monitoring der CML in chronischer Phase unter Imatinib sollte neben Blutbildkontrollen regelmäßige zytogenetische und molekulare Untersuchungen umfassen. Obwohl das Vorliegen einer zytogenetischen und molekularen Remission eine niedrige Krankheitslast widerspiegelt, kann hier noch nicht von einer Heilung gesprochen werden. Daher sollte auch bei Vorliegen einer zytogenetischen und molekularen Remission die Therapie mit Imatinib fortgesetzt werden. Bei fortgeschrittener CML in der akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BC) sind Remissionen unter Imatinib nur von kurzer Dauer, die hier beobachtete Resistenz gegenüber Imatinib wird häufig durch Mutationen der BCR-ABL Kinasedomäne verursacht. Abl Kinaseinhibitoren der zweiten Generation wie Dasatinib (Sprycel) oder Nilotinib (Tasigna) zeigen einen unterschiedlichen Bindungsmodus an die Bcr-Abl Kinasedomäne und sind in der Lage, häufig beobachtete Imatinib Resistenzmutationen zu durchbrechen. Klinische Studien zeigen eine gute Wirksamkeit dieser neuen Substanzen bei Imatinib-resistenter CML. Weitere Abl Kinaseinhibitoren befinden sich derzeit in präklinischer und klinischer Entwicklung. Bei Vorliegen einer Resistenz gegenüber Imatinib sollte die Vorstellung in einem Zentrum erfolgen, um in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, der Krankheitsphase, der Spendersituation und dem individuellen Resistenzmechanismus die optimale Therapiestrategie festzulegen. Zur Wahl stehen hier Imatinib Dosiserhöhung, Umstellung auf Nilotinib oder Dasatinib, allogene Stammzelltransplantation sowie Teilnahme an einer Therapiestudie. Nilotinib (Tasigna) und Dasatinib (Sprycel) sind zugelassen zur Therapie der Imatinib-resistenten oder –intoleranten CML. Die Daten der entsprechenden Phase II-Zulassungsstudien zeigen für beide Substanzen eine Wirksamkeit in allen Phasen der Erkrankung. Unklar ist derzeit jedoch, wie häufig in der chronischen Phase dauerhafte Remissionen erzielt werden können, hier ist daher ein engmaschiges Monitoring erforderlich. Im Falle einer akzelerierten Phase oder Blastenkrise sollte in jedem Fall die Vorstellung in einem Zentrum erfolgen. Das kurze Zeitfenster einer Remission sollte hier genutzt werden um die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation zu evaluieren. Bei primärer und sekundärer Resistenz sollte eine Mutationsanalyse des Bcr-Abl Gens durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer T315I Mutation sind Nilotinib und Dasatinib unwirksam. Kinaseinhibitoren mit Wirksamkeit gegenüber T315I sind derzeit im Rahmen klinischer Studien verfügbar, im Großraum München am Klinikum rechts der Isar.




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PD Dr. med. Philipp Jost





2010 · III. Medizinische Klinik (Hämatologie / Onkologie) am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München