III. Medizinische Klinik (Hämatologie und Onkologie)



Molekulare Tumortherapie

In den vergangenen Jahren konnten in der Therapie bösartiger Erkrankungen entscheidende Fortschritte gemacht werden. Dies beinhaltet einerseits die Weiterentwicklung und Verfeinerung schon bestehender, erfolgreicher Therapiekonzepte. Andererseits verdanken wir der klinisch orientierten Grundlagenforschung der vergangenen Jahrzehnte neue, grundlegende Erkenntnisse zur Entstehung bösartiger Erkrankungen auf molekularer Ebene, also auf der Ebene einzelner Eiweiße (Proteine) oder deren genetischer Information (Gene) in der Zelle.

Konkret wurden für eine Reihe verschiedener bösartiger Erkrankungen Eiweiße identifiziert, die Tumorzellen kennzeichnen. Beispiele hierfür sind Lymphomzellen, die auf der Oberfläche ein Eiweiß tragen, dass CD20 heißt (Abbildung 1).

Für die Behandlung CD20-positiver Lymphome ist seit einigen Jahren ein Antikörper verfügbar, der in Kombination mit Chemotherapie die Ergebnisse in der Behandlung von Lymphomen deutlich verbessert.

Andere Beispiele für Antikörper-basierte Krebstherapien sind der Einsatz des HER-2/neu Antikörpers Trastuzumab bei Brustkrebs, des EGFR Antikörpers Cetuximab bei Kopf-Hals-Tumoren oder Darmkrebs sowie des VEGFR Antikörpers Bevacizumab bei Darm- oder Lungenkrebs. Ein weiterer Durchbruch in der molekularen Tumortherapie basiert auf der Erkenntnis, dass manche Tumorzellarten von der krankhaft gesteigerten Aktivität einzelner Eiweißmoleküle abhängig sind („Oncogene addiction“). Diese „onkogenen“ Eiweiße sind häufig sogenannte Kinasen, also Signalübermittlungsproteine der Zelle, die als Folge spezifischer Veränderungen des Erbmaterials (Mutationen) in krankhaft veränderter Form vorliegen und so bösartige Erkrankungen auslösen oder aufrechterhalten können.

Diese krankhaft aktivierten Signalproteine lassen sich therapeutisch hemmen durch kleine Moleküle, die als Medikament in Tablettenform gegeben, diese Signalproteine ausschalten (Abbildung 2).

Bei bestimmten Krebsarten kann durch diese Therapieform die Erkrankung zurückgedrängt werden, in einigen Fällen sogar soweit, dass die Aktivität der Erkrankung nicht mehr messbar wird.

Ein Beispiel hierfür ist der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Glivec), der bei Patienten mit einer bestimmten Leukämieform, der Chronischen myeloischen Leukämie (CML) eingesetzt wird und hier die derzeitige Standardtherapie darstellt. Bei einem Großteil der Patienten mit CML in früher Krankheitsphase kann so eine lang anhaltende Rückbildung der Erkrankung erzielt werden. Ein weiteres Beispiel sind so genannte GIST Tumore (= gastrointestinale Stromatumore). Auch hier kann mit Hilfe von Imatinib häufig eine weit gehende und lang anhaltende Rückbildung der Erkrankung erzielt werden. Weitere Beispiele für therapeutisch eingesetzte Kinaseinhibitoren sind Lapatinib bei Brustkrebs, Sorafenib bei Leberkrebs, Erlotinib bei Lungenkrebs sowie Sunitinib und Sorafenib bei Nierenkrebs.

Trotz der bemerkenswerten Fortschritte auf dem Gebiet der „gezielten“ medikamentösen Tumortherapie ist eine alleinige Behandlung mit Antikörpern oder Inhibitoren derzeit nur bei wenigen Krebsarten möglich. Häufig ist eine Integration dieser Substanzen in bestehende Therapiekonzepte am erfolgreichsten: Kombinationen mit Chemotherapie, Strahlentherapie und Operation können die Ergebnisse molekularer Therapieverfahren deutlich verbessern („multimodale Therapie“). Eine derartige Behandlung sollte in dafür spezialisierten Zentren erfolgen. Bei alleiniger Behandlung mit einem Kinaseinhibitor wie beispielsweise bei CML oder GIST (s.o.) sollte bei Vorliegen einer Therapieresistenz eine spezialisierte Diagnostik eingeleitet werden. Basierend auf diesen Untersuchungen kann die individuell optimale Alternativsubstanz ausgewählt werden, um die Therapieresistenz zu durchbrechen.




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Prof. Dr. med. Philipp Jost





2010 · III. Medizinische Klinik (Hämatologie / Onkologie) am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München